La historia toma lugar en la ciudad ficticia de Kazamatsuri, que tiene la peculiaridad de estar sobre-poblada por vegetación, dándole un aspecto de zona rural. Tennouji Kotarou vive en este lugar, quien tiene la habilidad de “re-escribir” su propio cuerpo, logrando así poder escoger su fuerza o velocidad a placer. Él con la ayuda de 5 compañeras de su escuela investiga misterios sobrenaturales.
En un futuro lejano, la humanidad se enfrenta a una crisis sin precedentes. En Tetra Heaven, la tierra de leyenda, se conoce la paz después de más de un siglo de guerra. Los dioses que perdieron la batalla buscaron un nuevo lugar donde vivir, y lo encontraron en Septpia, el mundo humano, al que deciden atacar. Los Logicalists que forman parte de ALCA, una agencia policial especial cuya tarea es la de proteger la ciudad de la invasión de los extranjeros, se vieron forzados a defender las ciudades. Dependiendo de su capacidad, los Logicalists pueden entrar en fase Trance con las deidades del otro mundo, obteniendo así la oportunidad de luchar en el campo de batalla. Yoshichika Tsurugi es un joven normal y corriente que, tras encontrarse con la diosa Athena después de un ataque enemigo, ve cómo su vida cambia por completo.
En la historia, solo las chicas puras pueden formar un contrato espiritual. En la Academia Espiritual Areisihia, las hijas de la nobleza se reúnen para dar clases de élite y convertirse en elementalistas espirituales. Un chico llamado Kamito está espiando a una chica llamada Claire mientras se toma un baño, y sin querer, hace un contrato con un espíritu en vez de Claire. Ahora Kamito se ha convertido en algo que se creía imposible en el mundo: un elementalista masculino.
Yato es un dios menor cuyo sueño es tener una gran cantidad de seguidores que lo adoren y recen plegarias por él. Desafortunadamente, su sueño está lejos de hacerse realidad, ya que no tiene ni siquiera un solo santuario dedicado a él. Para empeorar las cosas, la única socia que tenía para ayudar a resolver los problemas de la gente acaba de renunciar. Su divina suerte sólo podría cambiar cuando se tropieza con Iki Hiyori, quien le salva la vida. Este hecho deja a Hiyori en un buen lío también, por lo que se quedará a su lado hasta que su problema se resuelva. Junto a Hiyori y su nuevo socio Yukine, Yato hará todo lo que pueda para ganar fama, reconocimiento y sólo tal vez, una capilla dedicada a él también.
Estamos en 2016. Matoi Sumeragi, una estudiante de segundo de instituto, trabaja a tiempo parcial en el Templo Tenman de la ciudad de Kamaya. Desde que se separase de su madre siendo una niña, Matoi ha vivido con sus abuelos paternos, pero tres meses atrás comenzó a vivir con su padre, Shingo. En estas circunstancias ella solo desea llevar una vida normal y tranquila. Yuma Kusanagi es una buena amiga y compañera de trabajo de Matoi, siendo familia del sacerdote del templo, además de candidata a sacerdotisa. Durante generaciones, su familia se ha dedicado a exorcizar espírutos malignos. Un día invita a Matoi a una de estas ceremonias, una “posesión divina” en la que ella va a participar. Poco tiempo después, Matoi y Yuma van desde el instituto al templo como hacen siempre, pero al llegar a su destino descubren que todo está destrozado y que los padres de Yuma resultaron heridos de gravedad. Shingo, el padre de Matoi, inicia una investigación cumpliendo con su deber como detective, aunque las pistas le llevan a un único testigo que parece ser un hombre no muy cuerdo. Cuando sujeta al testigo para que no escape, Yuma inicia su ritual de posesión divina. Sin embargo algo extraño ocurre, puesto que no es Yuma sino Matoi, la que toma el rol de diosa y puede exorcizar espíritus malignos. La misma Matoi que quería llevar una vida tranquila, tendrá que dedicarse a realizar exorcismos si quiere recuperar la normalidad.
En el Mundo de los Muertos, los altos cargos portan armas llamadas "Guadañas Mortales". Éstas se consiguen cuando el alma de una Guadaña (creada por un Técnico especialista) consigue comerse 99 almas humano-demonio y 1 alma de bruja. Pero la vida no siempre es fácil, ni para Técnicos ni para Guadañas, y puede costar trabajo llegar a ser una "Guadaña Mortal". Soul y Maka son los protagonistas de este anime (Soul el arma y Maka el técnico) junto con Black Star y su arma Tsubaki, y Death the Kid con las hermanas Thompson como armas (pistolas).
La historia gira en torno a la constante guerra que ocurre en un mundo paralelo, conocido como Gameindustri, donde cuatro diosas gobiernan sobre sus países, tratando de proteger su respectivo "share", la fuente de su poder. Sin embargo, temerosas de que el conflicto comience a mermar sus poderes, las diosas junto a sus jóvenes hermanas, firman un tratado de paz con el fin de proteger su mundo, así como a sus "share".
La trama principal se centra en Harudori Tusugumi, una joven estudiante japonesa, que cuando descubre que es un arma, decide asistir la Escuela Shibusen para aprender a controlar sus poderes, allí se encuentra con Anya, Meme y todos sus compañeros de escuela. A diferencia de la historia original de Soul Eater, hay muy poca acción, y la mayor parte de la historia hasta ahora ha sobre vida de internado en la academia, desarrollada en el mundo de Soul Eater.
Cuando un gato extraviado de nombre Kuro se cruza en el camino de Mahiru Shirota, la vida de este jovial estudiante nunca volverá a ser igual. Kuro, en realidad, no es un gato cualquiera sino un “servamp”: un vampiro sirviente. Aunque la filosofía de Mahiru es de no intervenir en nada, él pronto se ve envuelto en un antiguo conflicto entre vampiros y humanos.
