Pasados dos años y medio de entrenamiento con Jiraiya, Naruto Uzumaki regresa a la aldea oculta de la hoja, donde se reúne con sus viejos amigos y conforma de nuevo el Equipo 7. Debido a la ausencia de Sasuke, aparece un nuevo personaje llamado Sai el cual retoma su lugar.
En esta secuela podremos notar como los compañeros de Naruto han madurado con respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar un poco de la chacra del Kyubi.
Lo contrario a la serie original, dónde sólo desempeñó un papel secundario, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Naruto Shippuden, buscando como objetivo principal el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.
La historia de este anime comienza cuando el consejero del rey inicia una cacería de brujas, lo que pone en peligro a los Caballeros Makai y a los Sacerdotes Makai, quienes deben proteger a la gente. Una Sacerdotisa Makai que ha sido condenada a morir en la hoguera, da a luz a un niño, Leon Lewis. El chico es rescatado por su padre, un Caballero Makai, pero nunca conoce a su madre. Cuando él crece, hereda la Armadura Dorada como descendiente de los Caballeros Dorados. Mientras tanto, el consejero del rey se apodera del país ya que el rey ha enfermado, y el Príncipe Alfonso ha sido exiliado junto a su madre. Él va en busca del legendario Caballero Dorado con la esperanza de recuperar su reino.
En el Mundo de los Muertos, los altos cargos portan armas llamadas "Guadañas Mortales". Éstas se consiguen cuando el alma de una Guadaña (creada por un Técnico especialista) consigue comerse 99 almas humano-demonio y 1 alma de bruja. Pero la vida no siempre es fácil, ni para Técnicos ni para Guadañas, y puede costar trabajo llegar a ser una "Guadaña Mortal". Soul y Maka son los protagonistas de este anime (Soul el arma y Maka el técnico) junto con Black Star y su arma Tsubaki, y Death the Kid con las hermanas Thompson como armas (pistolas).
En Ikebukuro, un distrito de Tokio. Los Punks adolescentes se unen en la lucha de uno contra el otro. Los gángsteres tienen miedo de una leyenda urbana llamada "Dullahan", un jinete sin cabeza, que monta una motocicleta negra sin luces delanteras o sonidos de motor. Ryuugamine Mikado es un muchacho de instituto normal que busca a seres peculiares. Cuando él se trasfiere a Ikebukuro otra escuela en la ciudad, un loco se pelean por la cabeza de omisión(de acción de echar de menos) de Dullahan estalla.
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