Pasados dos años y medio de entrenamiento con Jiraiya, Naruto Uzumaki regresa a la aldea oculta de la hoja, donde se reúne con sus viejos amigos y conforma de nuevo el Equipo 7. Debido a la ausencia de Sasuke, aparece un nuevo personaje llamado Sai el cual retoma su lugar.
En esta secuela podremos notar como los compañeros de Naruto han madurado con respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar un poco de la chacra del Kyubi.
Lo contrario a la serie original, dónde sólo desempeñó un papel secundario, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Naruto Shippuden, buscando como objetivo principal el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.
La historia nos lleva a través de las aventuras de Tatsumi, un joven boxeador que viajó a la capital imperial para unirse al ejército.
Sin embargo, descubre que la ciudad está dañada por el ansia de poder de los funcionarios, que se aprovechan de la falta de experiencia del emperador para gobernar a su antojo. Después de tener cierto encuentro, Tatsumi se encuentra involucrado dentro de un grupo de asesinos en la sombra llamados "Night Raid", luchando contra la tiranía de la Ciudad Imperial...
La historia se centra en una clase maldita y en los hilos del destino que llevan a todos los alumnos y alumnas de la misma hasta a la muerte. Hacía 26 años iba a esa clase una chica llamada Misaki. Buena deportista, popular, caía bien a todo el mundo, las mejores notas? pero un día murió dejando un vacío enorme en sus compañeros de clases. Estos, decididos a no olvidarla, siguieron actuando como si Misaki siguiera viva hasta la graduación. Años después, en primavera de 1998, un chico llamado Koichi Sakakibara es transferido a esa clase para no tardar en darse cuenta de que hay algo raro ahí, especialmente con esa tal Misaki que siempre ve al fondo de clase dibujando sola y que lleva un parche.
En un futuro cercano, los humanos han sido derrotados por unos parásitos virales llamados Gastrea. Los sobrevivientes han sido exiliados en un pequeño territorio viviendo entre la desesperanza y el miedo.
Rentaro, un joven que vive cerca de Tokio, miembro de la “Seguridad Civil”, una organización especializada en la lucha contra los Gastrea, quien tiene particularmente a cargo el cumplir con tareas sumamente peligrosas. El junto a su pareja, la bella y joven Enju, son capaces de luchar contra estos parásitos gracias a sus peculiares poderes. Hasta que un día ambos reciben una peligrosa asignación especial del gobierno: evitar la completa destrucción de Tokio.
Keita tiene dos hermanas gemelas que son mayores que él, Ako y Riko, pero como no tienen relación sanguínea, lo aman en forma lujuriosa. Después de algunos pormenores en la escuela, Ako y Riko finalmente le confiesan su amor. Keita odia la idea de verse más allá de una simple relación entre hermanos y hermanas, pero mientras intenta entrar en la misma escuela que sus hermanas, poco a poco comienza a sentirse atraído por ellas.
Las estaciones pasan y la primavera está muy cerca. El hermano “irregular” o poco talentoso y su brillante y hermosa hermana están por terminar el primer año de preparatoria en la Primer Escuela de Magia.
Tatsuya, Miyuki y compañía deciden tomar un descanso aprovechando las vacaciones de primavera en una villa en isla Ogasawara. Todo es diversión hasta que una misteriosa chica llamada Kokoa aparece frente a ellos. Ella es una fugitiva de la Base Naval con un solo deseo...
¿Cuál es el deseo de la misteriosa chica? ¿Qué aventuras les esperan a Tatsuya y compañía?