Tras perder a su madre, Alphonse y Edward Elric tratan de revivirla usando la ciencia prohibida de la alquimia humana. Sin embargo, la alquimia opera bajo la teoría del cambio equivalente y romper el tabú de la alquimia humana acarrea un alto precio. Ed pierde una de sus piernas y Al su cuerpo. Ed logra sellar el alma de Al dentro de una gran armadura, a costa de su brazo. Años después, Ed (ahora con dos extremidades mecánicas) y Al (aún atrapado en la armadura) dejan su casa de la niñez, cada uno preocupado por la felicidad del otro. Ed, quien tuvo un talento y habilidad natural para la alquimia, se convierte en un alquimista con certificado nacional y pronto es conocido en todas partes como el ?Alquimista Fullmetal?. El verdadero objetivo de ambos hermanos es buscar cualquier información sobre la legendaria Piedra Filosofal, con la esperanza de que ésta les permita recobrar sus cuerpos. Todas sus esperanzas descansan en la mítica piedra, que incluso puede no existir.
La historia empieza cuando Manta Oyamada, un estudiante de secundaria, que pasa por el cementerio local porque se le hace tarde, y divisa a un joven misterioso que simplemente observa las estrellas. Yoh Asakura le invita a quedarse con él y sus amigos a verlos, Manta huye asustado a ver que los amigos eran fantasmas. Manta le cuenta a sus "amigos" lo ocurrido y ellos no le creen. Después, Yoh decidió ser amigo de Manta, a pesar de que al principio Manta le tenia miedo a Yoh.
Es el año 2205, en donde los historiadores alternos están atacando el pasado para cambiar la historia. El sabio Saniwa tiene la misión de proteger la historia, y para esto ha juntado a los tipos de Tsukumogami más fuertes (objetos inanimados habitados por espíritus) llamados Touken Danshi (Guerreros espadachines).
Al igual que en todas las culturas, los niños Japoneses crecen escuchando constantemente historias contadas por sus abuelos y abuelas. El niño que nació de un melocotón; la princesa de la luna que es descubierta dentro de un bambú; el viejo que puede hacer florecer un árbol de sakuras muerto, entre otras. Estas historias cortas que enseñan a los niños a ver ambos lados de la vida han pasado valores tradicionales de generación en generación.
En un futuro lejano, en un planeta que una vez fue llamado Tierra, los campesinos del pueblo de Kanna sufren continuamente los ataques de los Nobuseri, samuráis arruinados por la ausencia de guerras en las que lucharon, por lo que para sobrevivir se dedican a robar la comida y las mujeres de los pequeños e indefensos pueblos. Un año antes de la época de cosecha, Gisaku, el jefe de uno de estos pueblos, propone contratar a unos samuráis para que les protejan de la amenaza de los Nobuseri. Kirara y Komachi, dos hermanas sacerdotisas, acompañadas por Riki, se ofrecen voluntarias para ir a la ciudad y buscar a los samuráis que les puedan defender
