La historia de Blend S gira en torno a una joven llamada Maika, quien encuentra un trabajo en una cafetería donde todas las camareras reciben un papel -como “tsundere” o “imouto”- para interpretar durante sus servicios. El gerente le otorga a Maika el papel de “Do S” (sádica extrema), por lo que tendrá que adoptar un papel dominante y agresivo.

Nino Arisugawa, una chica que adora cantar, experimenta por primera vez el dolor de tener que despedirse de su compañero de la infancia, Momo, que se muda. Después de la partida de Momo y tras hacerse amiga de Yuzu, un compositor, ¡Nino tiene que volver a experimentar otra triste separación! Con la música como única conexión y enlace, ¿cómo acabará este amor no correspondido? Como los dos chicos le prometieron que se volverían a reunir gracias a su canto, Nino se aferra a esa esperanza y sigue intentando que su voz les llegue. Ya en el instituto, Nino vuelve a reunirse por casualidad con Yuzu, pero anhela ver a Momo de nuevo…

En la academia Mizuhosaka, donde existen dos secciones: la sección de alumnos de magia y la sección de estudiantes normales; y se van a ver envueltos en una convivencia forzada, ya que la sección donde se imparten clases de magia va a ser remodelada, con lo cual los estudiantes de magia son reubicados en las aulas de la sección de estudiantes normales pero esto afectará a Yūma Kohinata que hará que su vida se vuelva mucho mas entretenida de lo habitual.

Meimi Haneoka, de 14 años, es una chica normal durante el día, pero en la noche se convierte en la ladrona Saint Tail, quién le roba a los ladrones y les devuelve los objetos a sus verdaderos dueños. Meimi tiene la ayuda de su amiga, Seira Mimori, una hermana religiosa en entrenamiento, sin embargo, Saint Tail tiene a su compañero y futuro detective Daiki Asuka (llamado también "Asuka Jr.", hijo de un famoso detective), persiguiéndola insistentemente.