Azuma Akira regresa a Japón tras haber estado fuera diez años solo para que un grupo de extraños armados le ataquen y lo capturen. Sin embargo, una amiga de su infancia, Ogon Asabuki, lo salva gracias al Bubuki que se ha convertido en su mano derecha.
Sakamoto Ryuuta es un desempleado de 22 años de edad que vive con su madre. En el mundo real, puede que no tenga nada especial, pero online, es uno de los mejores jugadores del mundo del juego de combate "BTOOOM". Un día, se despierta en lo que parece ser una isla tropical, aunque él no recuerda nada de cómo o por qué ha llegado hasta ahí. Desplazándose por la isla, Ryuuta ve a alguien y pide ayuda. El extraño responde lanzándole una bomba, entonces Ryuuta se da cuenta de que su vida está en peligro, y que de alguna manera ha quedado atrapado en una versión real de su juego favorito.
La Historia se centra en un estudiante de instituto llamado Takumi Nishijō, quien se ve envuelto en una sangrienta escena de un crimen de camino a casa, desde ese momento más eventos misteriosos comienzan a ocurrir, como otros asesinatos igual de sangrientos. Takumi comienza ha hacer frente a la realidad y a los "delirios" que experimenta para evitar ser atrapado por el autor de dichos crimenes.
Todo comienza cuando un estudiante de bachillerato, Kazuki Muto (?????, Mut? Kazuki?) es asesinado al intentar salvar a una misteriosa chica que vestía un uniforme extraño, de un monstruo gigante. Aunque al despertar piensa que todo fue un sueño, pronto descubre que todo era cierto y que aquella chica lo revivió utilizando como reemplazo de su corazón un artefacto con poderes alquimicos llamada Kakugane. A partir de este momento Kazuki se involucra en el mundo de la alquimia y deberá decidir entre dejar ese recuerdo en el pasado o dedicar su vida a pelear contra las bestias devora-humanos llamadas homúnculos.
La historia se centra en el joven Allen Walker, un exorcista, durante un imaginario siglo XIX en Europa. Allen se convierte en miembro de la Orden Negra, una organización religiosa integrada por exorcistas de todo el mundo, la cual está vinculada al Vaticano. La misión de dicha organización es detener al Conde del Milenio, una malvada entidad demoníaca que pretende limpiar el mundo destruyendo a la humanidad, haciendo uso de sus armas llamadas Akuma. Los exorcistas son personas compatibles con la Inocencia, una sustancia divina creada en el pasado. Se dice que hay 109 trozos de Inocencia esparcidos por todo el mundo, una vez que la Inocencia encuentra a su persona compatible, evoluciona en un arma anti-Akuma. Esto se convierte en una carrera entre la Orden Negra y el Conde del milenio y sus aliados por conseguir la Inocencia.