Después de que una serie de misteriosas desapariciones comienzan a plagar un tren, los múltiples intentos del Cuerpo de Cazadores de Demonios para remediar el problema resultan infructuosos. Para evitar más bajas, el Pilar de las Llamas, Kyoujuro Rengoku, se encarga de eliminar la amenaza. Lo acompañan algunos de los miembros de la sangre nueva más prometedores del Cuerpo: Tanjiro Kamado, Zenitsu Agatsuma e Inosuke Hashibira, quienes esperan presenciar de primera mano las ardientes hazañas de este modelo de cazador de demonios. Sin que ellos lo supieran, las fuerzas demoníacas responsables de las desapariciones ya han puesto en marcha su siniestro plan. Bajo esta presencia demoníaca, el grupo debe reunir cada gramo de su fuerza de voluntad y desenvainar sus espadas para salvar a los doscientos pasajeros a bordo. Así, Kimetsu no Yaiba: Mugen Ressha-hen se adentra en los rincones más profundos de la mente de Tanjiro, poniendo a prueba su determinación y compromiso con el deber.

Estamos en la era Taisho de Japón. Tanjiro, un joven que se gana la vida vendiendo carbón, descubre un día que su familia ha sido asesinada por un demonio. Para empeorar las cosas, su hermana menor Nezuko, la única superviviente de la masacre, ha sufrido una transformación en demonio. Destrozado por los acontecimientos Tanjiro decide convertirse en un cazador de demonios para poder devolver a su hermana a la normalidad y matar al demonio que masacró a su familia.

Pasados dos años y medio de entrenamiento con Jiraiya, Naruto Uzumaki regresa a la aldea oculta de la hoja, donde se reúne con sus viejos amigos y conforma de nuevo el Equipo 7. Debido a la ausencia de Sasuke, aparece un nuevo personaje llamado Sai el cual retoma su lugar. En esta secuela podremos notar como los compañeros de Naruto han madurado con respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar un poco de la chacra del Kyubi. Lo contrario a la serie original, dónde sólo desempeñó un papel secundario, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Naruto Shippuden, buscando como objetivo principal el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.