Pasados dos años y medio de entrenamiento con Jiraiya, Naruto Uzumaki regresa a la aldea oculta de la hoja, donde se reúne con sus viejos amigos y conforma de nuevo el Equipo 7. Debido a la ausencia de Sasuke, aparece un nuevo personaje llamado Sai el cual retoma su lugar. En esta secuela podremos notar como los compañeros de Naruto han madurado con respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar un poco de la chacra del Kyubi. Lo contrario a la serie original, dónde sólo desempeñó un papel secundario, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Naruto Shippuden, buscando como objetivo principal el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.

Después del Armagedon, aparecieron ciertas criaturas inteligentes que se alimentaban de sangre humana, en base a las antiguas leyendas se les llamó "Vampiros". Entonces comenzó una guerra fría entre el Imperio de la Humanidad Verdadera, nación de los vampiros, y el Vaticano, convertido ahora en el centro de la civilización Humana. Aunque ninguna de las dos partes desea una guerra, existe un grupo extremista que busca deshacer el pequeño equilibrio entre las dos naciones y comenzar la lucha: la Orden Rozenkreuz. Por ello en el Vaticano la Cardenal Caterina Sforza, ministra de Asuntos Exteriores, ha creado la Agencia AX, cuyos miembros son clérigos entrenados para la batalla y que poseen habilidades especiales. Entre ellos se encuentra el Protagonista, Abel Nightroad, quien es realmente un Cruznik, una especie diferente y casi desconocida que se alimenta de la sangre de los vampiros.

Cuando una joven chica, Rakka, despierta de un sueño, ve un anillo de luz y una cara que le da la bienvenida, y a un grupo de chicas con alas. Entonces Rakka se convierte en un miembro de la Federacion Haibane, el grupo que protege el pueblo de Guri, encerrado por unos muros. ¿Porqué se ha convertido Rakka en un Haibane? ?Quienes son los Haibane? Mientras Rakka continua viviendo en paz en el pueblo de Guri, el misterio que hay detrás de sus nuevas compañeras comienza a descubrirse.