Arsène Lupin III, el nieto del caballero ladrón ficticio, Arsène Lupin, es considerado el ladrón más grande del mundo, conocido por anunciar sus intenciones de robar objetos valiosos enviando una tarjeta de visita a sus dueños. Su mano derecha y mejor amigo es Daisuke Jigen, un tirador experto que puede disparar con precisión a un objetivo en 0,3 segundos. Aunque Lupin y Jigen trabajan frecuentemente como un equipo de dos hombres, a menudo se les unen Goemon Ishikawa XIII, un maestro espadachín cuya espada puede cortar cualquier cosa, y Fujiko Mine, una mujer fatal y el interés amoroso de Lupin. Aunque Fujiko generalmente trabaja junto con los demás, ocasionalmente explota el interés de Lupin en ella para robar el tesoro para sí misma. Lupin y su banda son perseguidos constantemente por el inspector Koichi Zenigata de Interpol, quien ha hecho de su vida el trabajo de arrestarlos, persiguiendo a Lupin por todo el mundo.

En 2020 del calendario solar, unos organismos grotescos llamados Otros han comenzado a comerse los cerebros de las personas. Para acabar con este nuevo enemigo, se forma la Fuerza de Supresión de Otros. Salvado por este equipo de élite cuando era niño, el psicoquinético Yuito se alista, resistiendo valientemente el entrenamiento. Por otro lado, la prodigio Kasane fue reclutada por sus habilidades. Pero los sueños de Kasane le dicen cosas extrañas, arrastrando a los dos a un destino inevitable.