Un protagonista anónimo encuentra un día un diario en un hospital que pertenece a su compañera de clase Sakura Yamauchi. En él descubre que la chica padece una enfermedad terminal en el páncreas y que le quedan pocos meses de vida. Sakura explica que el protagonista es la única persona ajena a su familia que conoce su condición y este le promete guardar su secreto. A pesar de que sus personalidades son totalmente opuestas, el protagonista decide pasar junto a Sakura sus últimos meses de vida.

Pasados dos años y medio de entrenamiento con Jiraiya, Naruto Uzumaki regresa a la aldea oculta de la hoja, donde se reúne con sus viejos amigos y conforma de nuevo el Equipo 7. Debido a la ausencia de Sasuke, aparece un nuevo personaje llamado Sai el cual retoma su lugar. En esta secuela podremos notar como los compañeros de Naruto han madurado con respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar un poco de la chacra del Kyubi. Lo contrario a la serie original, dónde sólo desempeñó un papel secundario, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Naruto Shippuden, buscando como objetivo principal el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.