Un grupo de 15 estudiantes de secundaria que sobresalen en sus propios campos (ej:shaman, deportista, Idol) son invitados a la Academia Hope Peak, una secundaria que solo acepta lo mejor de lo mejor. Graduarse de esta academia significa éxito asegurado en la vida. Poco después de llegar, los estudiantes se ven atrapados en la escuela, con todas las entradas y ventanas selladas, por un sádico oso de peluche llamado "Monokuma", quien ha tomado control de las instalaciones y les da dos opciones a los estudiantes: 1) Vivir por el resto de sus vidas dentro de las paredes de la escuela, o, 2) intentar escapar de esta "graduándose". Para graduarse un estudiante tiene que realizar un "Asesinato perfecto", matando a uno de sus compañeros sin ser descubierto por el resto de los estudiantes. Si el culpable es descubierto, este será "castigado". Si se sale con la suya, el quedara en libertad y el resto de los estudiantes serán "castigados".

La trama se desarrolla en un mundo donde existe la magia y existe algo de desigualdad social entre la gente que puede realizar magia y la que no, este mundo se asemeja mucho al mapa Europeo por la zona de Inglaterra, Francia, España, Alemania... en el mismo se aprecia que no existe tecnología sobresaliente más allá del siglo XIX. La gente se transporta a caballo, carrozas y en unos extraños barcos que vuelan.Hay seres mitológicos como duendes, elfos, dragones, ogros y por supuesto magos los cuales pueden manejar diferentes elementos (el fuego, el agua, el viento y la tierra). Nuestra protagonista es una maga de nombre Louise Françoise Le Blanc de La Vallière, también llamada por sus compañeros en la academia de magia "Louise la Cero", debido a que ella no es capaz de realizar algún hechizo sin que pase algo.