En su primer día asistiendo a la Preparatoria Privada Itan, Shouko Komi inmediatamente recibe una abrumadora atención y popularidad debido a su estoica belleza y refinada elegancia, por lo que sus compañeros la perciben como una diosa. Sin embargo, solo Hitohito Tadano, un estudiante promedio asignado al asiento junto a ella en clase, es capaz de descubrir que detrás de lo que todo el mundo cree, en realidad Komi tiene un serio problema para comunicarse con los demás. Tadano decide entonces ayudarla a cumplir su sueño de hacer cien amigos.

Tomozaki es uno de los mejores jugadores de videojuegos del mundo, y para él, la realidad es el peor juego de todos: no hay un objetivo claro para ganar, el equilibrio es un asco y nada tiene sentido. Es entonces cuando conoce a una jugadora tan buena como él que se ofrece a enseñarle unos cuantos trucos para triunfar en la vida real.

Subaru Mikazuki es un novelista que sufre el defecto de ser excesivamente tímido, lo que hace que le cueste mucho relacionarse con otras personas. Un día encuentra en la calle a un gato al que han abandonado en la calle y sobrevive como puede. Ambos forjarán amistad y acabarán viviendo juntos, contándonos esta serie su día a día a través tanto de los ojos del humano, como de los ojos del gato. Pequeños momentos que pueden parecer triviales al espectador, pero que al ir uniéndose, hace que ambos sientan que tienen un amigo de confianza en el otro y sean felices.

En un apartamento, tres chicas conviven junto al protagonista de esta historia. Cada una con su personalidad, sus aspiraciones y manera de ver la vida. En One Room, conoceremos el día a día de cada una.